2016年医师资格预防医学：卵巢癌血清标志物(2)

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　　FDA最初批准CA125作为卵巢癌切除术后提示肿瘤残余病灶的标志物。有研究显示卵巢癌切除术后CA125> 35 U/mL的患者存在肿瘤残余病灶可能性高; 准确性> 95%, 提示患者需接受进一步化疗。

　　肿瘤化疗科医生通常使用CA125监测化疗疗效。目前, 我国的《肿瘤标志物的临床应用建议》中推荐在首次治疗前2周、首次治疗后2~4周和随访期间每2~3周检测CA125。对于长期随访, 2年内每2~4个月随访1次, 若无复发迹象则检测频率可降低。

　　众多全自动免疫分析仪可进行CA125测定且生产厂商多使用相似的参考值(< 35 U/mL)。但由于不同厂商的校准品、测定方法和抗体特异性等方面存在差异, 使不同检测方法和实验室间的检测结果存在一定差异。因此当实验室更换试剂厂商时, 重建连续监测患者的CA125基准水平至关重要。

　　(二)人附睾蛋白4(human epididymis protein 4, HE4)

　　HE4属于乳清酸四硫化物核心蛋白家族。研究者最早在远端附睾上皮细胞中发现HE4, 其被认为是精子成熟过程中的蛋白酶抑制剂。除附睾以外, 在气管、肺、前列腺、子宫内膜及乳腺中均有HE4 mRNA的表达。然而, HE4的生物学功能至今尚未明确。

　　有研究显示93%的浆液性腺癌、100%的子宫内膜样腺癌和50%的透明细胞癌患者均过表达HE4, 而黏液性腺癌患者不表达HE4。一项对233例盆腔肿块患者的研究发现, 在67例上皮性卵巢癌患者中, 当HE4特异性为95%时敏感性(72.9%)高于CA125(43.3%)。有研究发现半数以上CA125未升高的卵巢癌患者HE4升高。因此HE4联合CA125可明显提高诊断敏感性, 特异性为95%时敏感性为92.9%。

　　2008年6月, FDA批准Fujirebio诊断公司的HE4免疫检测试剂用于辅助监测上皮性卵巢癌复发或疾病进展, 但不适用于无症状妇女筛查。HE4最早于2012年在雅培和罗氏仪器上实现了自动化检测, 与CA125联合使用可以提高卵巢癌诊断的敏感性。雅培公司联合HE4和CA125, 纳入年龄、地区、绝经状态等因素, 通过卵巢恶性肿瘤风险模型(risk of ovarian malignancy algoritm, ROMA)评估盆腔肿块的良恶性。2012年10月, 罗氏诊断公司联合全国9家大型三甲医院, 启动一项关于HE4的多中心、大样本临床研究。这项研究样本量超过2 000例, 覆盖20~79岁女性, 旨在更好地评估HE4在不同疾病人群的水平分布, 确定中国人群HE4的参考区间, 更好地指导中国临床医生使用HE4结果分析, 帮助中国患者实现卵巢癌的早期诊断。

　　(三)其他标志物

　　目前还存在其它的卵巢癌体液和组织肿瘤标志物。尽管这些实验阶段的标志物为卵巢癌的监测、诊断带来了希望, 但是否能成为有价值的临床工具还未可知。

　　1.癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) CEA是消化道肿瘤常用的标志物, 部分卵巢癌患者, 特别是黏液性腺癌患者可出现CEA升高, 且升高程度与疾病进展情况相关。但CEA作为卵巢癌筛查的敏感性仅25%, 阳性预期值仅14%, 不能用于早期筛查, 仅能用于监测治疗效果。

　　2.人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG) HCG是绒毛膜癌、恶性葡萄胎的肿瘤标志物, 也可见于某些生殖细胞肿瘤。约84%的卵巢癌患者可见HCG升高, 可用于卵巢癌预后判断。血清HCG正常的卵巢癌患者5年生存率可高达80%, 而血清HCG升高的患者5年生存率仅22%。

　　3.激肽释放酶家族蛋白 激肽释放酶家族蛋白是丝氨酸蛋白酶家族的亚群之一, 在肿瘤的转移和预后中起着重要作用。激肽释放酶4、5、6、7、8、9、10、11、13、14和15在卵巢癌诊断、预后判断、预防和监测中具有一定的价值。例如激肽释放酶4, 它主要在浆液性肿瘤中表达, 不存在于正常的卵巢上皮细胞中。其表达与较高的临床分期和肿瘤分级相关, 一项单变量生存分析指出激肽释放酶4表达导致卵巢癌复发和死亡的风险升高。

　　4.骨桥蛋白 骨桥蛋白通过cDNA基因芯片方法被首次发现, 在卵巢癌细胞中基因表达上调, 是卵巢癌潜在的诊断指标。最初的文献报道侵袭性卵巢癌的骨桥蛋白比卵巢交界性肿瘤、良性卵巢肿瘤和正常卵巢上皮细胞表达更高。最近的文献指出, 骨桥蛋白在预测疗效方面比CA125的敏感性差, 但在90%的复发人群中, 骨桥蛋白升高比CA125早, 提示联合骨桥蛋白和CA125可以有效地诊断复发性卵巢癌。

　　5.其他指标 其它通过基因芯片、蛋白组学等研究筛查到的在卵巢癌组织中高表达的肿瘤标志物包括前列腺素原、组织多肽抗原、溶血磷脂酸、肿瘤相关胰蛋白酶抑制物、脂质相关唾液酸、叶酸受体1、可溶性间皮素相关肽等。但以上标志物是否能应用于卵巢癌的早期筛查及辅助临床诊疗还有待于进一步的大规模临床应用研究评估。

　　三、基于血清标志物建立的卵巢癌风险评估模型

　　由于单一肿瘤标志物对于卵巢癌诊断的敏感性和特异性都存在不足, 特别是对于早期患者。因此研究者陆续开发了多因素(血清标志物、超声影像学、更年期状态、一般信息与病史等)联合风险评估模型用于提高诊断的敏感性和特异性。

　　(一)恶性风险指数(risk of malignancy index, RMI)

　　1990年, JACBOS等最早提出联合使用CA125、更年期状态和超声检查结果计算附件肿块患者的恶性肿瘤风险。临床医生通常使用200或250作为RMI鉴别肿瘤良恶性的临界值, 若高于临界值提示恶性肿瘤的可能性大。有研究报道RMI的敏感性和特异性分别达到85%和92%。然而RMI积分系统很大程度上依赖临床超声医师的主观评判。

　　(二)卵巢癌风险模型(risk of ovarian cancer algorithm, ROCA)

　　ROCA最早报道于2005年, 主要基于此前多个针对绝经后的平均卵巢癌风险妇女的前瞻性临床研究, 研究人群超过27 000名(主要来自英国和瑞典)。根据统计分析, 无卵巢癌人群的CA125水平在很窄的范围内波动, 而最终被确诊为卵巢癌患者的CA125水平会在此前出现一个明显的升高。ROCA需要每年检测1次CA125, 根据累计检测的CA125结果分别与无卵巢癌人群和确诊为卵巢癌患者的累计CA125检测结果进行统计学比较, 计算卵巢癌风险。低风险人群(< 1/2 000)继续每年检测1次CA125, 中度风险人群(1/2 000~1/500)每3个月检测一次, 而高风险人群(> 1/500)需要进一步行阴道超声检查。一项针对4 051名绝经后妇女随访11年的前瞻性临床研究结果表明, ROCA对于卵巢癌的诊断特异性为99.9%, 阳性预期值为40.0%, 而单一1次CA125检测结果> 35 U/mL的阳性预期值仅为3.7%(PLCO试验)。

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